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韦莲儿进宫接受武则天的接见，并被封为太子妃。太平公主从太平观中还俗，武则天准备为其选一个才貌双全的驸马。李显和太平公主的喜事共同举办，双喜临门，李显娶了韦莲儿，太平嫁给了薛绍。李治突然准备要到嵩山封禅，并想要将皇宫迁回长安，武则天感到有些惊恐。李治和武则天前往嵩山，李显被留在洛阳监国，此时韦莲儿显示出了她的野心。李治在前往嵩山的途中病倒。此时李显和上官婉儿由于长时间在一起理政，也产生了暧昧关系。
李治回到洛阳，准备大赦天下。李治颁布完遗诏，没有回到长安就病逝了。在李治生命最后的日子里，武则天尽心尽意侍奉在他身边，两人相亲相爱，相濡以沫。处理完李治的丧事，武则天把李显扶上了帝位，是为中宗。武则天把朝政交给了李显，她自己完全沉浸在失去李治的哀伤中。上官婉儿对武则天日益敬慕。李显是极其平庸之人，登基之后不仅置武则天之前的建言十二事不顾，还在朝堂之上与裴炎对着干，一时之间，李显陷入了两难境地，武则天又开始出山，干预朝政。
朝中裴炎专权，而武则天也有自己的势力，想要干一番大事的李显显得势单力薄。李显对皇后韦氏言听计从。韦皇后是个贪得无厌之人，她向李显提出要把父亲提为宰相，家人全部封官进爵，甚至连奶妈的儿子也要封为五品官。李显全部答应，上官婉儿得知后，去劝李显要把目光放得长远一些，韦皇后反而把上官婉儿痛骂了一顿，上官婉儿对李显和韦皇后很是失望。
宰相裴炎把李显要大封韦皇后家族一事禀报给武则天，武则天大怒，指斥李显败坏纲纪，决定废去李显。武则天召集众大臣，宣布废李显为庐陵王，李显只当了两个月的皇帝就下了台，李旦被立为新皇。李旦忠厚老实，见几个兄弟都没好下场，在武则天面前战战兢兢，任由武则天管理朝政。从此，武则天在紫宸殿内视朝听政，睿宗这个皇帝形同虚设。为了独掌大权，打压李姓皇族势力，武则天把武承嗣提升为宰相，重用武姓，李家王朝眼看就要被武家所取代。朝廷的变故全都传到远在巴州的李贤那里，他眼看着母亲把弟兄们一个个都处置掉，心里悲伤，读着之前自己所创作的黄台歌词：种瓜黄台下，瓜熟子离离。一摘使瓜好，再摘使瓜稀。三摘犹可为，四摘抱蔓归。在个人情感方面，武则天感到越来越寂寞和孤独。跟她最贴心的女儿太平公主知道母亲最缺什么，开始为她母亲物色情人。
太平公主将冯宝献给了武则天，武则天赐名薛怀义。流放巴州的李贤，尝尝感到心里害怕，日夜担心母亲会派人杀他，最后竟至心理变态，常常换上女人的衣服，把自己扮作一个婢女，而且没夜睡觉换一个地方，躲避刺杀。武则天听后心里悲凉，想安慰这个儿子，便派左金吾将军丘神绩专门去巴州，代她探视李贤，同时让他带过去一壶酒。不料，丘神绩误会了武则天的意思，他以为武则天让他去探视李贤，实际上是要毒死李贤，因为此时扬州有人准备谋反，打得正是李贤的旗号。于是，丘神绩到了巴州，要李贤反省做了什么不忠不孝之事。李贤也误会了丘神绩的意思，以为母亲是要杀他，于是在恐惧和绝望中，李贤拔刀自尽。李贤的死让武则天悲痛欲绝，她为自己的儿子举行了盛大的国葬，同时将丘神绩发配边疆。
武则天还沉浸在丧子的哀痛中时，一场叛乱突然爆发了。徐敬业在扬州起兵，诸多李姓皇族都参加了讨伐武则天的大军，形势急转直下。一次，苏良嗣在上朝路上遇到了薛怀义，薛怀义对苏良嗣傲慢无礼，苏良嗣因而大怒，命令左右的人把薛怀义拽下去，打了数十个耳光。武则天知道了这件事情后，对薛怀义：禅师应该从北门而入，南衙是宰相往来的，你别冒犯他们啊。监察御史薛仲璋请求前往扬州调查徐敬业谋反的事，实际上他去扬州是跟徐敬业等人汇合，决定与他们里应外合，一同谋反。徐敬业假造圣旨，把扬州的军政大权掌握在手里，调集军队后一举起事。徐敬业还发布了由骆宾王写的传檄天下文，顿时朝野震动，广为传颂。
武则天对骆宾王的文采赞叹不已，差人出钱将其的诗篇集结出版，上官婉儿和众大臣全被武则天的胸襟和气度震慑。在朝堂之上，武则天运筹帷幄，准备将叛军一举剿灭。徐敬业的叛军节节胜利，眼看就要逼近京城了。此时在朝堂之上，裴炎道徐敬业打的旗号是匡复庐陵王，只要武则天归政于庐陵王李显，徐敬业便会不讨自平。武则天洞察到裴炎跟徐敬业等人有牵连，便差人监视裴炎。而徐敬业也派骆宾王去京城秘密联络宰相裴炎，一举****武则天。为了让裴炎上钩，骆宾王精心设计了一个圈套，他让孩在裴炎宅院门口唱一首儿歌：一片火，两片火，绯衣儿当殿坐。骆宾王去见裴炎，闲谈中提及这手儿歌，骆宾王为裴炎解释，“绯衣”就是“裴”字，“一片火，两片火”是“炎”字，“当殿坐”是裴炎当有天下。裴炎听了大喜，认为自己将命中大贵，便答应骆宾王里应外合。骆宾王策划了一个阴谋，他让裴炎想法让武则天出游龙门，然后派人埋伏突袭，干掉武则天。而已经看出裴炎有阴谋的武则天明里答应裴炎要去龙门，暗里却调动了重兵前往剿灭埋伏的叛军。回到宫中的武则天瞬间将裴炎逮捕。
朝廷上的大臣集体恳求武则天赦免裴炎，武则天让狄仁杰负责审理裴炎的谋反罪，裴炎被处斩。经过一番苦战，武则天终于扭转乾坤，取得了战争的胜利，叛军终于被控制住了。败退之后的徐敬业及其家人被部下杀死。武则天大赦天下，除了参与叛乱的几个头目之外，赦免了其他所有的叛军。而失败后的骆宾王开始云游四海。睿宗李旦写了辞皇帝书，恳求母亲当皇帝。而武则天并不急于登基为王，而是指示武承嗣大造舆论，武承嗣导演“天授圣图”的好戏，薛怀义也不甘落后，与高僧一起炮制大云经，武则天是天女下凡，佛祖让她代替李唐做皇帝，一统天下。李旦再辞皇帝，自愿降为皇嗣，并改为武姓。武则天终于登上了则天门，举行盛大的登基典礼，她成为了中国第一个也是唯一一个正统的女皇帝，并改国号为周。