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8月16日，日本“中国驻屯军”令刚从日本进入华北、在昌平以南集结的第5师团参战，并指挥独立混成第11旅团作战。17日，日军第42联队第1大队夺取了长城线上最高峰1390高地。第5师团主力逐次展开于1390高地至镇边城之间，向守军发动攻击，并将1050高地附近作为主要突击方向，企图以侧翼迂回战术突破长城线夺取怀来，切断居庸关方面中**队退路。中国守军顽强抗击。因日军逐渐增加，中**队退取守势。
8月18日，傅作义召集幕僚研究决定，“先以全力歼灭张北之敌，并将骑兵推进至多伦，保持张垣安全。然后再转移兵力，增援南口”，并将此意电告阎锡山。但阎复电：“即率大军增援南口。”又派王靖**长传达命令：“先解南口之危。”傅作义即遵命而行。
日军第5师团参战，使中国第13军防线处于危境。18日，傅作义率第72师及第100旅、第211旅和独立第7旅，由柴沟堡增援南口作战。蒋介石急令卫立煌部迅速向周口店集中，增援南口、怀来地区作战。令汤恩伯：固守现有阵地，最后必须死守怀来，待援出击。
19日是南口作战最激烈的一天。敌我在黄楼院、禾子涧、砂锅铺、850高地一带反复争夺。一日之间，中**队伤亡1,200余人。这天，居庸关方面日军突入关南门，后被击退。
20日，傅作义到怀来前线指挥部与汤恩伯等商定，以第72师及独立第7旅出击突入黄楼院之敌，将敌击退后，即将这两部兵力转用于张垣，以恢复张北。但18日、19日，张家口形势发生变化，由张北反攻的关东军“察哈尔派遣兵团”（后改称“蒙疆兵团”）攻陷外长城神威台及汉诺堡。为解张家口之危，傅作义率两个旅回援张家口。
日军发现卫立煌第14集团军北进增援南口，即派第6师团第36旅团进行阻击。22日，第14集团军在涿县一带与第36旅团遭遇，一部兵力与敌激战，主力继续北进。战至24日，将日军第36旅团一部击退。21日拂晓，日军向横岭城发动攻击；22日，一部日军突入横岭城南方高地。23日，向镇边城迂回的日军与第72师第416团展开激战。日军将该团击退占领了镇边城，并占领横岭城守军阵地后方的水头村。
23日夜间，汤恩伯下令再次调整部署、紧缩战线、固守据点，并呈报蒋介石：“居庸关为第1固守点，由第21师及第89师守备；横岭城为第2固守点，由第72师及第4师守备；延庆为第3固守点，由第94师守卫备；怀来为第4固守点，由独立第7旅守备。”汤恩伯严令：“非有命令不得移动或放弃。”24日，蒋介石复电汤恩伯：“我军既退守各据点，务令各级主官激励所部，死守勿退。”
25日，日军猛攻横岭城和居庸关。敌我在这两据点展开激战。下午3时，日军坦克冲入居庸关，随即日军在飞机大炮支援下猛击怀来。长城各据点守军已处于日军前后夹击之势。
25日夜，汤恩伯将战况急报蒋介石。蒋于26日上午复电汤：“我军必须死守现地，切勿再退，否则，到处皆是死地，与其退而死，不如固守而死，况固守以待卫军联络，即是生路。此时惟一生机，惟力图与卫联络之一途而已。”卫立煌军一部虽已到达大村，但汤恩伯仍未与其取得联络，而居庸关、横岭城告急。
26日下午1时，汤恩伯下令全军突围。当日南口失守。27日，汤恩伯所属部队奉命退至蔚县、广灵、涞源。日军第5师团随后追击。南口失守，晋察绥三省门户大开。
**机关报《解放》发表评论说：“不管南口阵地事实上的失却，然而这一页光荣的战史，将永远与长城各口抗战、淞沪两次战役鼎足而三，长久活在每一个中华儿女的心中。”
又说：“我们不否认南口的失守，对整个抗战局势增加了一些困难，也不否认察绥咽喉的放弃，是增加了黄河下游各省的危险。然而，南口抗战的英勇，全国民众对南口抗战的后援与拥护的热烈气象，已证明，不管多大的困难，都是可以克服的。中华民族绝不会灭亡！”
当南口地区激战时，关东军“察哈尔派遣兵团”混成第2旅团，于8月20日向张家口发动进攻，当夜突破刘汝明第68军防守的长城防线，占领了神威台。保安第1旅旅长马玉田阵亡。22日，日军继续向万全方向进攻，击退守军第143师后，于24日进至张家口西南高地，并占领孔家庄车站，切断了平绥路。
此时，傅作义率增援南口的两个旅返回张家口，立即向占领高地的日军反击，虽给敌以重创，但未能奏效。刘汝明所部向天镇、蔚县撤退。傅作义退守柴沟堡。8月27日，张家口失陷。日军混成第2旅团与第5师团会合，张家口以东平绥路及其以北地区全被日军控制。